In der am 5. März stattfindenden Kuratoriumssitzung des FWF wurde das Forschungsprojekt von Frau Professor Sexl und Frau Karoline Kollmann, PhD (links im Bild) bewilligt.

Wir gratulieren und wünschen viel Erfolg!

Bcl-2: Live and let die

Eva Maria Putz,1 Christian Schuster2 and Veronika Sexl1,
1Institute of Pharmacology and Toxicology; Department for Biomedical Sciences; Veterinary University of Vienna; Vienna, Austria;
2Division of Signal Transduction and Growth Control; German Cancer Research Center (DKFZ); Heidelberg, Germany

Recent findings from our laboratory provide the first indication that overexpression of Bcl-2 in Em-myc transgenic cells enhances tumor immunosurveillance by inducing NKG2D ligands. Initial evidence suggests that this model is relevant to human patients. Thus, antitumor therapies that target Bcl-2 harbor the risk of reducing tumor immunogenicity.

Bcl-2 [Link 1]

Im Rahmen der Wiener Vorlesung "Zur Aktualität der Krebsforschung" erhielt Frau Mag. Andrea Hölbl, PhD am Mo, 5.3., 19 Uhr im Wiener Rathaus den Förderungspreis des „Fonds der Stadt Wien für innovative interdisziplinäre Krebsforschung“ 2011.

Wir gratulieren!

BCR-ABL uncouples canonical JAK2-STAT5 signaling in chronic myeloid leukemia

Oliver Hantschel1,2,6, Wolfgang Warsch3,6, Eva Eckelhart4,6, Ines Kaupe1, Florian Grebien1, Kay-Uwe Wagner5, Giulio Superti-Furga1* & Veronika Sexl3*

Constitutive activation of STAT5 is critical for the maintenance of chronic myeloid leukemia (CML) characterized by the BCRABL oncoprotein. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) for the STAT5-activating kinase JAK2 have been discussed as a treatment option for CML patients. Using murine leukemia models combined with inducible ablation of JAK2, we show JAK2 dependence for initial lymphoid transformation, which is lost once leukemia is established. In contrast, initial myeloid transformation and leukemia maintenance were independent of JAK2. Nevertheless, several JAK2 TKIs induced apoptosis in BCR-ABL+ cells irrespective of the presence of JAK2. This is caused by the previously unknown direct ‘off-target’ inhibition of BCR-ABL. Cellular and enzymatic analyses suggest that BCR-ABL phosphorylates STAT5 directly. Our findings suggest uncoupling of the canonical JAK2-STAT5 module upon BCR-ABL expression, thereby making JAK2 targeting dispensable. Thus, attempts to pharmacologically target STAT5 in BCR-ABL+ diseases need to focus on STAT5 itself.

In der im Dezember stattfindenden Kuratoriumssitzung des FWF wurde folgendes Forschungsprojekt von Andrea Hölbl ungekürzt bewilligt. Wir gratulieren und wünschen viel Erfolg!

Die Finanzierung durch den FWF wird es Andrea Hölbl erlauben, das folgende Forschungsprojekt durchzuführen:

„Stat5 serine phosphorylation in Bcr/Abl-induced leukemia“

Der Jak-Stat Signalweg ist ursächlich in die Entstehung solider und hämatologischer Tumore involviert. Insbesondere findet sich eine konstitutive Aktivierung des Jak-Stat Signalweges in transformierten hämatopoetischen Zellen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass dem Transkriptionsfaktor Stat5 eine Schlüsselrolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung Bcr/Abl-positiver Leukämien zukommt. Stat5 fungiert als kritischer Knotenpunkt in dem Signalnetzwerk, welches durch das Bcr/Abl Onkoprotein angeschalten wird. Ohne Stat5 können Bcr/Abl-positive Zellen nicht überleben. Ganz wesentlich ist, dass sich die Abhängigkeit von Stat5 auch in den leukämischen Stammzellen (LSCs) dieser Erkrankung nachweisen ließ. Damit bietet sich Stat5 als potentielles therapeutisches Zielmolekül an. Die bis dato verfügbaren Therapien sind zwar in der Lage, die peripheren leukämischen Zellen erfolgreich zu eradizieren, lassen aber das LSC-Kompartment unangetastet. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, dass Patienten Bcr/Abl Kinase Inhibitoren wie Gleevec ein Leben lang nehmen müssen. Neue Therapieansätze, die auch LSCs erreichen, sind daher dringend notwendig.

Wir wollen nun unser Wissen über die kritischen Modifizierungssstellen an Stat5 in einem Patienten-nahen Modell untersuchen -  sowohl Bcr/Ablp185 induzierte akute lymphoide Leukämie (ALL), als auch Bcr/Ablp210 induzierte chronisch myeloische Leukämie (CML) sollen untersucht werden. Unser besonderes Augenmerk liegt dabei auf den LSCs und den von Stat5 regulierten Genen. Von besonderem Interesse ist unsere Studie unter anderem auch dadurch, daß postranslationale Modifikationen mögliche therapeutische Angriffspunkte darstellen, um mittels entsprechenden Inhibitoren auch LSCs in der Zukunft eradizieren zu können.

Brustkrebs ist die weltweit am häufigsten auftretende Krebserkrankung, ca. jede achte Frau wird im Laufe Ihres Lebens mit der Diagnose Brustkrebs konfrontiert. Auch Männer können an Mammakarzinomen erkranken, jedoch um den Faktor 100 reduziert. Trotz immer besser Behandlungsmethoden und Früherkennung durch regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen liegt die Mortalität noch immer zwischen 23-98%, abhängig vom Stadium des diagnostizierten Karzinoms. Einige Gene wurden bereits mit der Entstehung von Brustkrebs in Verbindung gebracht, z.B. sind Mutationen von BRCA1 für 5 bis 10 Prozent aller Brustkrebserkrankungen verantwortlich.

In der von Christine Schneckenleithner im Rahmen Ihrer Dissertation erschienenen Publikation in „Oncotarget“ untersucht sie die Rolle des Transkriptionsfaktors STAT1 in der Brustkrebsentstehung. Aufgrund seiner essentiellen Rolle im Immunsystem sowie seiner Fähigkeit, Apoptose (programmierten Zelltod) zu vermitteln, wird STAT1 im Allgemeinen als Tumor-Suppressor klassifiziert. Eine humane Studie zeigte bereits, dass eine positive Korrelation zwischen der Expression von STAT1 und besserer Prognose bei Brustkrebspatienten besteht und STAT1 als prognostischer Marker geeignet ist.