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Das Komplementsystem ist ein kaskadenartig ablaufender Abwehrmechanismus, der auf 2 Erkennungsstrukturen basiert und zu einem beiden gemeinsamen Membranzerstörungsprozess führt, dessen Folge die osmotische Lyse der Zelle ist.
Der "klassische" Weg (weil früher gefunden) basiert auf einer Folgereaktion zu gebundene Antikörper.
Der "alternative" Weg beruht auf der Bindung eines Proteins (C3) an einer fremde Oberfläche. So wirkt C3 als Anker für die weitere Reaktion.
Der kaskadenartige Ablauf ist deswegen von Bedeutung, da es sich bei dem Membranzerstörungsprozess um eine an allen (Zell-, Erreger-)Oberflächen ablaufende Reaktion handelt, die einen Organismus schwerst schädigen würde, wären nicht viele auf einander aufbauende Reaktionsschritte eingebaut.
Bei einigen viralen Erkrankungen (Newcastle, Tollwut, BVD, IBR, FLV) werden die infizierten Zellen auf dem klassischen Weg zerstört, wenn spezifische Ab an die exprimierten Antigene auf der Zelloberfläche angelagert sind. Ansonsten kann es zur direkten Ab-Anlagerung an Viren mit Complement-abhängiger Cytotoxizität (Masern) oder der direkten Zerstörung durch die Kaskade kommen.
Der "klassische" Weg
Spezifische Ab (mindestens zwei benachbarte Fc- Anteile) gebunden auf einer Oberfläche werden durch C1-Komplex erkennt, dies löst eine Konformationsänderung im C1-Komplex und das C1 zerlegt sich in mehrere Komponenten C1q, C1r und C1s.
C1s, eine Serin-esterase spaltet die nächste Kaskaden-Komponente, C4. Dabei werden zwei Fragmente erzeugt, C4a und C4b. Bei C4b wird eine Thioestergruppe freilegt, die eine reaktive Carbonylgruppe erzeugt was das C4b Fragment in der Nähe von C1 an die Oberfläche heftet.
Das Glycoprotein C2 heftet sich nun an C4b, wird ebenfalls von C1s gespalten in C2a und C2b. C2b bildet mit C4b einen Komplex an der Zelloberfläche (C4b2b), welcher eine starke Protease für C3 (C3-Konvertase) darstellt. #-Kommentar!!
Die C3 Konvertase des klassischen Aktivierungsweg (C4b2b) spaltet C3, wobei C3b mit einer Thioestergruppe entsteht, die es in der Nähe von C4b2b an die Oberfläche heftet (C4b2b3b Komplex).
Dieser Komplex, C4b2b3b, wird auch C5 Konvertase des klassischen Aktivierungsweg gennant. C3b stellt den Anker für den terminalen Prozess her.
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Der "alternative" Weg
C3 wird permanent gebildet und wieder in C3a und C3b gespalten, was immer eine geringe zur Verfügung stehende Menge dieser Produkte bedeutet (C3-Tickover). Normalerweise wird nun C3b schleunigst von den Faktoren I, H, CR1 und MCP abgebaut.
Ist nun eine fremde Oberfläche vorhanden, kann Faktor B an C3b binden und formt den Komplex C3bB.
Durch seine Bindung an C3b wird der Faktor B zugänglich zu die Spaltung durch Faktor D (eine Serinprotease) und es entstehen zwei Fragmente Ba und Bb.
Bb bleibt mit C3b assoziert und stellt die C3-Konvertase des alternativen Aktivierungsweg (C3bBb) her.
Da der Komplex C3bBb sehr instabil ist, wird es durch die Bindung von Properdin stabiliziert (C3bBbP). In aktivierter Form bindet Properdin auch C3b, und stellt dadurch den Komplex C3bBbPC3b her.
Dieser Komplex, C3bBbPC3b, wird auch als C5-Konvertase des alternativen Aktivierungsweg bekannt. C3b stellt den Anker für den terminalen Prozess her.
Der terminale Complementprozess
Die C5-Konvertasen, gibildet eintweder auf dem klassischen oder alternativen Aktivierungsweg, lösen die Aktivierung der terminalen Komplementkomponenten aus.
An den C3b-Anker hängt sich nun ein C5, das gleich durch die C5-Konvertase in C5a und C5b gespalten wird. C5b bleibt an der Oberfläche gebunden und bindet C6 und dann C7. Der entstandene C5b,6,7 Komplex ist stark lipophil und verankert sich in die Lipiddoppelschicht der Zellmembran oder Virushülle.
Dabei wird der C5b,6,7 Komplex zum hochaffinen, membran integraler Rezeptor für C8.
Der C5b,6,7,8 Komplex ist eine Form des MAC (Membrane Attack Complex), und lysiert gewisser Mikroorganismen und eukaryotische Zellen.
Die lysierende Aktivität vom MAC wird durch den Einbau von 4 bis 19 C9 Molekülen verstärkt. Schon 4 C9 Moleküle besitzen volle Lyseaktivität für viele Mikroorganismen und eukariotische Zellen. Beim Einbau von 12 bis 19 C9 Molekülen (Poly-C9) bilden sich im ELMI sichtbare Poren ähnlich die Zellmembranläsionen die durch das porenbildende Protein Perforin von cytotoxische T-Zellen oder Natural Killer Zellen gebildet werden.
Sind genügend viele Poren eingebaut, geht die Zelle wegen der fehlenden osmotischen Schranke zu Grunde.
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Regulierung der Komplementkaskaden
Regulationsmechanismen sorgen für ein delikates Gleichgewicht zwischen Aktivierung und Hemmung der Komplementkaskaden in dem sie die Schädigung autologer Zellen verhindern und die Zerstörung fremder Organismen fördern. Der wichtigste dieser Regulationsmechanismen ist die Hemmung der C3-Konvertase.
Die C3-Konvertase beide Aktiverungs-Wege werden gehemmt, bzw. dissoziert durch DAF und CR1.
Faktor I kann auch die C4b Komponente von der C3-Konvertase des klassischen Wegs spalten, aber nur in Anwesenheit von CR1 oder C4bp oder MCP.
Die C3-Konvertase des alternativen Wegs kann auch durch die Faktor I vermittelte Spaltung von C3b inaktiviert werden.
Notes:
Sezerniertes IgM ist ein Pentamer mit fünf Fc-Anteilen, so daß ein einzelnes IgM Molekül C1 binden kann. Im Gegensatz ist IgG ein Monomer, so müssen mindestens zwei IgGs vorliegen um C1 zu binden. Daher ist IgM ein viel wirksamer Ab bezüglich Komplementbindung, und wird auch komplementfixierender Antikörper genannt.
Nur gebundener Ab, nicht freie oder löslichem Ab, kann von C1 erkannt werden. Die Bindung vom Ab löst eine Konformationsänderung am Ab in der "hinge"-Region aus, welche die Fc-Anteil für die C1-Bindung exponiert.
C3-Konvertase (alternativer Weg) ist NUR auf mikrobiellen Zelloberflächen stabil, nicht jedoch auf autologen oder allogenen Zellen. Dadurch ist eine Möglichkeit zur Unterscheidung von körpereigen und körperfremd gegeben.
Faktor B: Serinprotease. Teil der C3 und C5-Konvertasen.
Faktor D: Protease; zirkuliert in aktivierter Form. splatet Faktor B
Faktor I: Proteolytische Spaltung von C3b. Benützt Faktor H, CR1 oder MCP als Cofaktoren. Proteolytische Spaltung von C4b. Benützt C4bp, Faktor H, CR1 oder MCP als Cofaktoren
Faktor H: Beschleunigt den Zerfall der C3-Konvertase der alternativen Aktivierung.
CR1 (Komplement-Rezeptor Typ 1): CD35 Beschleunigt Zerfall der C3-Konvertasen bei der Aktivierungswege. Wirkt als Kofaktor der durch Faktor I vermittelten Spaltung von C3b und C4b.
MCP (Membran-Cofaktorprotein): CD46 Wirkt als Cofaktor der durch Faktor 1 vermittelten Spaltung von C3b und C4b.
DAF (Decay accelerating factor): Beschleunigt Zerfall der C3-Konvertasen beider Aktivierungswege.
C4bp: Beschleunigt Zerfall der C3-Konvertasen der klassischen Aktivierung. Wirkt als Cofaktor der durch Faktor I vermittelte Spaltung von C4b.
Kommentar: Obwohl vor ca. 10 Jahren festgelegt wurde, daß die Nomenklautur dahingehend geändert werde, daß die großen Fragmente mit "b", die kleinen mit "a" bezeichnet werden sollen, hat dies scheinbar in der deutschsprachigen Literatur keinen Niederschlag gefunden. Qua de causa heist dies "Enzym" bei "uns" C4b2a !! und zurück
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