Weit verbreitet bei den Wirbeltieren, verschiedene Symptomatik.
Vermehrung des doppelsträngigen Genoms und Morphogenese im Kern der Wirtszelle.
Die Hülle des Capsids wird von der inneren Membran des Zellkerns geliefert.
Verbleiben nach Erstinfektion latent im Körper; können reaktiviert werden und den lytischen Vermehrungskreislauf in Gang setzen, was meist eine ähnliche Erkrankung wie die Primärerkrankung zur Folge hat.
Einteilung
| Unter- Familie |
Genus | Mensch | Tier |
| Alpha Herpes- viren |
Simplexvirus | humanes Herpesvirus 1 humanes Herpesvirus 2 |
Mammilitisvirus des Rindes (BHV2) Cercopithecine Herpesvirus 1(Herpes B) |
| Varicellavirus | humanes Herpesvirus 3 Varizella Zoster |
Pseudorabies-Virus (SHV1) Infektiöse Rhinotracheitis-Virus (BHV1) Equiner Herpes-Virus 1,4,3 (EHV1) |
|
| Beta Herpes- viren |
Cytomegalievirus | humanes Herpesvirus 5 hum. Cytomegalievirus |
bovines Cytomegalievirus (BHV4) felines Cytomegalievirus (FHV2) |
| Muromegalievirus | Maus-cytomegalie-Virus (MHV1) | ||
| Roseolovirus | humanes Herpesvirus 6 humanes Herpesvirus 7 |
Herpesvirus aotus Typ 1, 3 Einschlußkörperchenrhinitis, Schwein SHV2 |
|
| Gamma Herpes- Viren |
Lymphocryptovirus | humanes Herpesvirus 4 Epstein-Barr-Virus |
Bovines Herpesvirus 3, BKF Pavian-Herpesvirus Schimpansen-Herpesvirus |
| Rhadinovirus | humanes Herpesvirus 8 | Herpesvirus ateles Herpesvirus saimiri |
Tabellarische Information: Alphaherpesviren ; Beta / Gammaherpesviren
Einteilung
Die Herpesviridae werde nach Pathogenität, Tropismus und
Vermehrungseigenschaften in Alpha-, Beta- und Gamma-Herpesviren unterteilt.
Alphaherpesviren:
Betaherpesviren:
Gammaherpesviren:
Morphologie
Herpesviren sind Viren mit Hülle (Envelope), die einen Durchmesser von 100 -180 nm haben. Sie bestehen aus einem ringförmigen Proteinkern mit einer einzelnen linearen doppelsträngigen DNA von 125 - 229 kb, die im ikosaedrischen Capsid an Fibrillen fixiert ist. Das Capsid ist aus 162 Capsomeren aufgebaut und von einem globulären Tegument umgeben. Viren dieser Familie replizieren im Kern und erwerben ihre zerbrechliche Hülle (Envelope) durch Budding an der Kernmembran, die mit viralen Glykoproteinpeplomeren besetzt ist.
Im infizierten Wirt persistieren die Viren gewöhnlich lebenslang latent als episomale zirkuläre DNA. In dieser Zeit kann das Virus in verschiedenen Sekreten verbreitet werden. Stress oder Immunsuppression leiten den lytischen Replikationszyklus ein. Herpesviren codieren selbst für die meisten Enzyme, die für ihre Replikation notwendig sind. Dies erlaubt ihnen, in ruhenden Zellen wie Neuronen zu replizieren. Bis zu 50% der Herpesvirusgene sind für die Replikation nicht essentiell, spielen aber eine besondere Rolle bei der Ausweitung des Gewebetropismus, bei der Etablierung der Latenz oder bei der Unterdrückung der Immunantwort des Wirtes in vivo.
Viraler Lebenszyklus (am Beispiel von Herpes Simplex Virus (HSV)
Genom
Das HSV-1-DNA-Genom hat eine Länge von 152 kb und besteht aus 2 Segmenten, dem langen singulären UL-Segment und dem kurzen ebenfalls singulären US-Segment, von denen jedes von invertierten Sequenzwiederholungen flankiert ist. Die genetische Information codiert für mindestens 72 Genprodukte, die wie jene des Adenovirus nach dem Zeitpunkt ihrer Expression im Lebenszyklus klassifiziert sind (zum Beispiel IE, immediate early: ganz früh; E, early: früh und L, late: spät).
Initiation
Die ersten Zellen, die in einem Tier infiziert werden, sind epitheliale Zellen der Haut oder der Schleimhaut. Nach den anfänglichen Replikationsrunden am Ort der primären Infektion infiziert das Virus die lokalen Axonendigungen der Neuronen.
Mindestens drei der zwölf viralen Envelope-Proteine sind für die Initiation der Infektion erforderlich. Die viralen gB- und gC-Glykoproteine interagieren zunächst mit Heparinsulfat-Gruppen des zellulären Proteoglykans auf der Plasmamembran. Es folgt eine spezifischere Interaktion mit einem noch unbekannten Zellrezeptor, die wahrscheinlich durch das virale gD-Glykoprotein vermittelt wird. Die Fusion der viralen Membran mit der der Zellmembran wird durch die viralen Proteine gB, gD und gH vermittelt. Das virale Capsid und das Tegument werden vermutlich entlang dem Cytoskelett zur Kernmembran transportiert. Dies ist ein Prozeß, der einen Transport in entgegengesetzter Richtung zum normalen neuronalen Fluß über eine relativ lange Strecke am Cytoskelett der Neuronen erfordert. Die genomische HSV-1-DNA wird dann zusammen mit den Tegumentproteinen vom Capsid entlassen und gelangt durch eine Kernpore in den Zellkern. Ist die virale DNA im Kern angelangt, schließt sie sich zu einem Ring und liegt somit episomal vor.
Early Genexpression
Eines der Tegumentproteine - der virale Wirt-Abschaltfaktor vhs (viral host shut off factor) - degradiert zelluläre mRNA und interferiert mit der Wirtszellproteinsynthese, was dem Virus erlaubt, die zelluläre Translationsmaschinerie zu übernehmen. Ein zweites Tegumentprotein VP16 (virales Protein 16), das auch als alpha-TIF (trans inducing factor) bekannt ist, aktiviert in Zusammenarbeit mit dem zellulären Transkriptionsfaktor Oct1 die Transkription des viralen immediate early-Genpromotors (IE). Die Aktivierungsfunktion von VP16 ist für die Initiation der Transkription nicht essentiell, beschleunigt aber diesen Prozeß. Durch die Transkription der funf IE alpha-Gene werden die alpha-regulatorischen Proteine (ICP0, 4, 22, 27 und 47) produziert, die die Expression von allen späteren Genen kontrollieren. ICP0 dient als Transkriptionsaktivator von HSV- und nicht-HSV- Promotoren, ist aber wie ICP22 und 47 für die virale Replikation nicht essentiell. Die Schlüsselproteine, die von der IE-Region produziert werden, sind ICP4 und 27, die die frühen (E) und späten (L) Gene aktivieren und deren Expression durch transkriptionelle und post- transkriptionelle Mechanismen kontrollieren. Dies bedeutet, daß diese beiden Proteine für die virale Replikation unentbehrlich sind.
DNA-Replikation
Die E- oder beta-Genprodukte sind Enzyme, die primär für die virale DNA-Synthese verantwortlich sind. Sie umfassen sowohl Enzyme, die die Nucleotidkonzentration erhöhen (wie etwa Thymidinkinase und Ribonucleotidreduktase), als auch solche, die direkt an der DNA-Replikation beteiligt sind (wie etwa DNA-Polymerase, Primase-Helicase, Topoisomerase und DNA-Bindungsproteine). Die DNA- Synthese erfolgt durch das "Rolling Circle" Prinzip. Ausgangspunkt = ORILYT (im viralen Genom). Es binden hier virale Proteine, die es ermöglichen, daß die virale DNA Polymerase/Helicase/Primase als Komplex sich daran anlagert. Einer der DNA-Stränge wird durch diesen Komplex geschnitten und das freie 3' Ende dient als Primer für die Polymerase. Dieser Strang wird kontinuierlich synthetisiert und schiebt den gegenüberliegenden alten Strang weg. Auf diesem Strang wird mit Hilfe eines RNA-Primers und Okazaki-Fragmenten der Doppelstrang ergänzt. Daher werden mehrere Kopien des Genoms als Concatamer nacheinander synthetisiert, die anschließend geschnitten werden. Während der Replikation und als Resultat homologer Rekombination können die UL-und US-Regionen ihre Orientierung umkehren, wodurch vier mögliche infektiöse Isomere entstehen.
Late Genexpression
Nach der DNA-Replikation sind die beta-Proteine am Anschalten der L- oder -Genexpression beteiligt. Die L-Gene codieren häuptsächlich für Strukturproteine, die für die Produktion des Capsids, Teguments und Envelopes des neusynthetisierten Viruspartikels erforderlich sind.
Zusammenbau und Ausschleusung
Das Capsid wird im Kern zusammengebaut und anschließend die virale DNA verpackt, wodurch hierbei Verpackungssequenzen, die an den Enden des Genoms liegen, beteiligt sind (a- Sequenzen). Ein noch unbekannter Mechanismus sorgt für den Einbau der Tegumentproteine. Die äußere Hülle wird durch Knospen (Budding) an einem Bereich der Kernmembran, die mit glykosylierten Envelope-Proteinen besetzt ist, erworben. Die neu-synthetisierten Viruspartikel reichern sich im endoplasmatischen Reticulum an und werden schließlich durch Lyse der infizierten Zellen entlassen. Der gesamte lytische Zyklus ist innerhalb von zehn Stunden beendet.
Das HSV-Genom kann auch latent im Zellkern sensorischer Neuronen des peripheren Nervensystems persistieren. In latent infizierten Zellen kann nur ein oder gar kein RNA-Transkript detektiert werden. Das Latenz- Assoziierte-Transkript-(LAT)-Gen kommt im HSV-Genom doppelt vor, da es in der repetitiven Region TRL und IRL liegt, die die UL-Region flankiert. Ein nicht-polyadenyliertes, intranukleäres Transkript mit einer Größe von 2,0 kb ist das wichtigste LAT. LAT ist vermutlich ein sehr stabiles Intron, das von einem größeren Transkript mit ungefähr 9 kb gespleist wird. Dieses LAT-Transkript wird während der späten Phase des viralen lytischen Zyklus exprimiert, was darauf hindeutet, daß nicht nur die LAT-Genexpression allein die Latenz bestimmt. Eine Deletion des LAT-Locus hat zudem keinen offensichtlichen Effekt und selbst solche deletierte Viren können einen Zustand der Latenz etablieren.
In vivo wurden bis jetzt keine LAT-codierten Proteine in latent oder lytisch HSV-infizierten Zellen gefunden, obwohl das Transkript zwei kleine offene Leserahmen enthält. Man nimmt an, daß die LAT-Expression in erster Linie nicht bei der Etablierung der Latenz beteiligt ist, sondern eher die Virusreaktivierung kontrolliert. LAT überlappt in antisense-Orientierung mit dem 3´-Ende des ICP0-Transkripts, was vermuten läßt, daß LAT eventuell an das ICP0-Transkript bindet, wodurch seine Translation verhindert wird. ICP0-Expression ist ein früher, kritischer Schritt bei der Reaktivierung des Virus.
The human immunoglobulin superfamily that mediate the entry of alphaherpesviruses into cells. (NU98018 and NU98025)
Inventors: Patricia G. Spear, Robert J. Geraghty, Morgyn S. Warner, Wanda M. Martinez, and Rebecca Montgomery
Description: The alphaherpesvirus subfamily includes neurotropic viruses such as human HSV-1 and HSV-2 and animal viruses of importance to the meat industry such as porcine pseudorabies virus (PRV) and the bovine herpesvirus BHV-1. Viral entry into cells requires specific interactions of virion glycoproteins with cell surface heparan sulfate and with specific protein receptors. It has previously been shown that a receptor (HveA) belonging to the human tumor necrosis factor/nerve growth factor receptor family enables viral entry into lymphocytes. Northwestern University scientists have now discovered two novel members of the immunoglobulin superfamily which can also serve as receptors for HSV entry. The three known receptors have different cellular distributions and viral specificities. HveA is expressed in lymphocytes and mediates the entry of HSV-1 and HSV-2 but not PRV or BHV-1. HveB is also found in lymphocytes, but its expression is more prominent in epithelial cells, some neuronal cells, and cells of fibroblastic origin. This protein mediates the entry of HSV-2, PRV, and some mutants of HSV-1 that do not enter via HveA; wild-type HSV-1 and BHV-1 are incapable of entry via HveB. HveC is expressed on epithelial cells and neuronal cells and can serve as a receptor for any of the viruses tested. HveB and HveC are likely to be receptors that allow infection at the portal of entry on mucosal surfaces and subsequent spreading to the nervous system.
Field of Application: Development and screening of drugs for the prevention and treatment of viral infection in humans and in commercially important animals such as cattle and swine. Modulation of processes involving cellular adhesion (inflammation, wound healing, tumor metastasis). Development of HSV viral vectors that target specific cell types.
Advantages: The identification of the receptors used by herpesviruses provides a new approach for the treatment or prophylaxis of viral infections. The genes encoding several of these receptors have been cloned, and it is likely that materials derived from this technology will lead to the further discovery of additional receptors in animal and/or human cells. As members of the immunoglobulin superfamily, the proteins are expected to have physiological roles in adhesion and thus may have significant potential as therapeutic targets in other forms of disease.