Interferon                                                              Back to Allgemeine Virologie

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Die Interferone sind Cytokine, die entweder von spezifischen Abwehrzellen oder von virusinfizierten Zellen gebildet werden. Sie bilden einen unspezifischen Schutz gegen die Virusvermehrung in Zellen.  Dabei werden 3 Typen unterschieden:

IFN wird u.a. von Monozyten und Macrophagen produziert (Leukozyten-Interferon)

• Produktion und Ausschüttung, wenn Zelle von Virus befallen (dsRNA)

IFN wird u.a. von Fibroblasten gebildet (Fibroblasten-Interferon)

• Produktion und Ausschüttung, wenn Zelle von Virus befallen (dsRNA)

IFN wird von T_H0, T_H1 und von fast allen CD8+ T-Zellen gebildet (Immun-Interferon)

• Produktion als Konsequenz der Antigen-aktivierung

Bei Virusinfektionen ist primär das IFN und IFN von Bedeutung, die auch als Typ I-IFN bezeichnet werden.  Sie werden in dem Moment gebildet (bzw. die Repression des Typ-I-IFN-Gens aufgehoben), wenn in der virusinfizierten Zelle doppelsträngige RNA "auftaucht". Die Typ I-IFN's werden dann aus der Zelle freigesetzt und binden an spezifische Rezeptoren  (CDw118) an den benachbarten Zellen, wodurch sie innerhalb von wenigen Minuten einen antiviralen Status aufbauen.  Dieser wird primär durch 2 Mechanismen erreicht:

• Typ-I-IFN stimuliert eine 2',5'-Oligoadenylat-Synthetase, die durch doppelsträngige RNA des Virus (oder seine Replikationsprodukte) aktiviert wird und über Zwischenschritte eine Ribonuklease (RNaseL) aktiviert. Die RNase L degradiert mRNA was die Proteinsynthese hemmt.
  
• Typ-I-IFN induziert die Phosphorylierung zellulärer Proteine, speziell des eucaryotic initiation factor eIF2, der dadurch in seiner Funktion (Initiierung der Proteinsynthese) gestört wird und so zu Hemmung der Proteinsynthese führt.

Diese Mechanismen führen zum Zelltod - ist jedoch die virale Infektion besiegt, werden sie gleich wieder abgeschalten und der normale Status quo wiederhergestellt (die Zelle überlebt).

Zusätzlich hat Typ-I-IFN zwei "Helfer" funktionen für die spätere Aktivierung des spezifischen Immunsystem gegen die Virus-befallene Zelle:

• Es erhöht die Lyse-Fähigkeit der Natural Killer (NK) Zellen.
  
• Es erhöht die Expression der Klasse I MHC-Molekule, und hemmt die Expression der Klasse II MHC-Molekule. Dies erhöht die Erkennung von Virus-infizierte Zellen durch zytotoxische T-Zellen (CTL) da dies meistens über Klasse I Präsentation verläuft, jedoch hemmt es die Aktivierung von Klasse II restringierten Helfer-T-Zellen.

IFN wird als Typ-II-IFN bezeichnet und ist wahrscheinlich eine zweite defensive Linie die besonders angewendet werden kann gegen Viren die die Typ-I-IFN Antwort entkommen sind, oder die keine ds RNA produzieren um das IFN-I System zu aktivieren.  Die Produktion von Typ-II-IFN wird durch virale Ag ausgelöst. Ähnlich zu Typ-I-IFN induziert Typ-II-IFN einen anti-viralen Zustand in benachtbarten Zellen. IFN bindet einen eigenen Zelloberflächen- Rezeptor (CDw119). Danach:

• Aktiviert IFN Makrophagen, zur Bildung von Nitric Oxide (Stickoxyd), das auf Grund seiner Radikalbildung Oberflächen und damit Viren zerstört.
  
• Erhöht  IFN die Expression der Klasse I MHC-Molekule (wie Typ-I-IFN), und induziert die Expression der Klasse II MHC-Molekule (in gegensatz zu Typ-I-IFN). Dies erhöht die Erkennung von Virus-infizierte Zellen durch zytotoxische T-Zellen (CTL) da dies meistens über Klasse I Präsentation verläuft, und aktiviert Klasse II restringierten Helfer-T-Zellen  um die Immun-antwort zu unterstutzen.
  
• Erhöht  IFN die Lyse-Fähigkeit der Natural Killer (NK) Zellen mehr als Typ-I-IFN.
  
• Stimmuliert  IFN die Differenzierung naiven CD4+ T-Zellen in Richtung T_H1 (Phagozyten-vermittelte Wirtsabwehr System)
  
• Ist  IFN notwendig für die Reifung von CD8+ CTLs
  
• Stimmuliert  IFN die Ausschüttung von IgG von B-Zellen

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The protein kinase PKR is a component of the interferon-induced anti-viral defense mechanism in mammalian cells. Upon activation by binding double-stranded RNA in infected cells, the kinase down-regulates the cellular translational apparatus, and thus impairs viral protein expression.

To overcome the inhibitory effects of PKR, viruses have developed efficient methods to prevent the activation or function of the kinase. A potential site of therapeutic intervention is to block viral inhibition of PKR.

Oncogene 1999 Nov 1;18(45):6112-20

Williams BRDepartment of Cancer Biology NB40, Lerner Research Institute, The Cleveland Clinic Foundation, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, Ohio, OH 44195, USA.

The double stranded RNA (dsRNA)-activated protein kinase PKR is a ubiquitously expressed serine/threonine protein kinase that is induced by interferon and
activated by dsRNA, cytokine, growth factor and stress signals. It is essential for cells to respond adequately to different stresses including growth factor
deprivation, products of the inflammatory response (TNF) and bacterial (lipopolysaccharide) and viral (dsRNA) products. As a vital component of the cellular
antiviral response pathway, PKR is autophosphorylated and activated on binding to dsRNA. This results in inhibition of protein synthesis via the phosphorylation of eIF2alpha and also induces transcription of inflammatory genes by PKR-dependent signaling of the activation of different transcription factors. Along with RNaseL, PKR constitutes the antiviral arm of a group of mammalian stress response proteins that have counterparts in yeast. What began as adaptation to amino acid deprivation and sensing unfolded proteins in the endoplasmic reticulum has evolved into a family of sophisticated mammalian stress response proteins able to mediate cellular responses to both physical and biological stress.